A resistência inata é uma propriedade inerente do hospedeiro e independe de qualquer contato prévio com o parasito. Pode ser absoluta, quando protege completamente o indivíduo da doença, ou relativa nos casos em que, mesmo havendo o desenvolvimento do parasito, o processo infeccioso é autolimitado.
Um exemplo de resistência absoluta é o fato de o homem não ser suscetível a infecção por plasmódios aviários ou de roedores. Resistência relativa pode ser comprovada em algumas infecções humanas com plasmódios simianos, as quais são controladas pelo hospedeiro antes de apresentar manifestações clínicas definidas.

Certos polimorfismos genéticos estão associados a distribuição mundial de malária por P. falciparum.

O exemplo mais convincente é o da anemia falciforme. Crianças africanas que morrem de malária grave raramente apresentam o traço falciforme (HbAS), embora este fenótipo seja altamente frequente naquela região. Desta forma, em área de intensa transmissão de malária, indivíduos heterozigotos que apresentam o traço falciforme (HbAS) são protegidos e apresentam vantagens seletivas sobre indivíduos homozigotos (HbAA), que podem se infectar e vir a morrer de malária. Nos eritrócitos falciformes, o nível de potássio intracelular está diminuído em virtude da baixa afinidade
da hemoglobina S pelo oxigênio, o que causa a morte do parasito.

Talssemias, ou seja, proporções anormalmente elevadas de cadeias gama ou delta, substituindo a cadeia beta da hemoglobina, também podem impedir o desenvolvimento parasitário no interior do eritrócito. Entretanto, este mecanismo de resistência inata à malária não tem grande importância na epidemiologia da doença.

Acredita-se que a deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase possa impedir o desenvolvimento dos parasitos por efeitos oxidantes, pois sabe-se que a hemoglobina de eritrócitos deficientes desta enzima é facilmente oxidada, formando metemoglobina, que é tóxica para o parasito.