A maioria das variantes estruturais é originada por simples substituições de aminoácidos, resultantes de mudanças nas sequências de nucleotídeos. As alterações estruturais, com consequências nas atividades físico-químicas da molécula, estão na dependência da extensão do processo mutacional e dos locais em que esses ocorrem.

Origem

A - Substituição de um aminoácido por outro, de características diferentes, na superfície externa(Figura 1) da molécula. Pode ocorrer também a substituição de dois aminoácidos por outros dois, em uma mesma cadeia, sendo, entretanto, condição muito rara.
As substituições de aminoácidos na superfície externa, com exceção feita às Hb S, Hb C e Hb E, não produzem alterações significantes no funcionamento da molécula. Nesse grupo estão cerca de 500 tipos de Hb variantes não patológicas (ex.: Hb O, Hb J, Hb I, Hb N, Hb D, etc.).
   - Substituições de aminoácidos na superfície interna da molécula, envolvendo resíduos polares e não-polares, têm ocorrido preferencialmente nos locais invariantes da molécula, incluindo aqueles que fazem parte do "pacote" do grupo heme, cuja principal função é protegê-lo da entrada de água, bem como dos aminoácidos que participam dos contatos a1 b1. Qualquer substituição na superfície interna causa instabilidade molecular, geralmente iniciando-se pela oxidação do grupo heme com a formação excessiva de metaemoglobina e precipitação da globina instável. Citologicamente é possível observar a precipitação intra-eritrocitária da globina instável por meio da presença de corpos de Heinz. Nesse grupo estão cerca de 200 tipos diferentes de Hb Instáveis (Figura 1).

B - Substituições de aminoácidos que participam dos contatos a1b2, das ligações químicas com o 2,3 DPG, e do resíduo histidina C-terminal da cadeia beta promovem a formação de hemoglobinas variantes com alterações na sua afinidade pelo oxigênio. São cerca de 50 tipos as Hb variantes com afinidade aumentada ou diminuída por oxigênio. As que têm afinidade aumentada se destacam por eritrocitoses, enquanto aquelas com afinidade diminuída manifestam-se notadamente por anemia hemolítica.

C - Substituição dos resíduos de histidina distal ou proximal, que estão ligados ao grupo heme (Figura 1), causam anormalidades que se caracterizam pela oxidação espontânea e contínua do ferro, com formação excessiva de metaemoglobina, fato que dão origem às hemoglobinas variantes do tipo M (Hb M). Os portadores de Hb M são sempre cianóticos, com ou sem anemia.

D - Adição de um ou mais aminoácidos ao último aminoácido (C-terminal) das globinas alfa e beta, tornando-as longas e manifestando-se como fenótipos talassêmicos alfa e beta (ex.: Hb Tak).

E - Fusão entre duas cadeias de globinas diferentes, em especial das cadeias delta-beta que resultam na formação da hemoglobina variante conhecida por Hb Lepore. A fusão inversa, ou seja, beta-delta é conhecida por Hb anti-Lepore. Outras fusões têm sido descritas na literatura e todas essas ocorrências se devem ao "crossing-over" desigual no pareamento dos cromossomos 11.

Variantes

Assim, somam-se atualmente perto de 700 variantes estruturais, poucas delas associadas com manifestações clínicas e alterações hematológicas, que podem ser agrupadas em:
- hemoglobinas de agregação;
- hemoglobinas sem alterações fisiológicas;
- hemoglobinas instáveis;
- hemoglobinas com alterações funcionais;
- hemoglobinas com fenótipos talassêmicos.

   As hemoglobinas de agregação formam tactóides e cristais, com repercussões clínicas e laboratoriais variáveis. As hemoglobinas S e C participam desse grupo.
   As hemoglobinas variantes que não causam alterações funcionais são a maioria, perto de 500 tipos diferentes, e embora apresentem importância bioquímica, genética e antropológica, não produzem efeitos clínicos e laboratoriais significantes.
   As hemoglobinas instáveis apresentam graus variáveis de manifestações clínicas e hematológicas, expressando-se laboratorialmente de forma diversificada entre os diferentes tipos descritos na literatura.
   As hemoglobinas com alterações funcionais causam metaemoglobinas por Hb M, cianose e alteração de afinidade da hemoglobina pelo oxigênio.
   As hemoglobinas com fenótipos talassêmicos são as variantes provocadas por falhas no processo de regulação da síntese de globina pela adição de aminoácidos ao C-terminal das globinas alfa e beta e pelo pareamento desigual do cromossomo 11 no processo da mitose celular.
   A Tabela 1 e a Tabela 2, resumem algumas das hemoglobinas variantes relacionadas com os defeitos estruturais, os genótipos, seus efeitos nos eritrócitos, além de doenças específicas causadas por estas hemoglobinas.