Leucemia Mieloide Crônica (LMC): definição, causas e diagnóstico laboratorial
Definição
A LMC é uma neoplasia hematológica originada em uma célula-tronco hematopoética que adquire uma alteração genética responsável pela proliferação anormal de células mieloides.
A doença acomete predominantemente adultos e representa aproximadamente 15% dos novos diagnósticos de leucemia nessa população.
Na maioria dos pacientes, o diagnóstico ocorre durante a fase crônica, caracterizada pelo predomínio de células mieloides em diferentes estágios de maturação e por uma proporção relativamente baixa de blastos.
Sem tratamento adequado, a doença pode evoluir para uma fase mais agressiva, denominada fase blástica, que apresenta características semelhantes às das leucemias agudas.
As classificações atuais apresentam diferenças na definição das fases da LMC.
A Organização Mundial da Saúde (OMS), em sua quinta edição, passou a considerar principalmente as fases crônica e blástica, enquanto a International Consensus Classification (ICC) mantém critérios para a fase acelerada.
Etiologia e patogênese
A principal alteração genética da LMC é a translocação recíproca t(9;22)(q34;q11.2), que envolve os cromossomos 9 e 22.
Essa alteração promove a fusão do gene ABL1, localizado no cromossomo 9, com o gene BCR, localizado no cromossomo 22, originando o gene de fusão BCR::ABL1.
O cromossomo 22 alterado recebe o nome de cromossomo Philadelphia (Ph).
A proteína produzida pelo gene BCR::ABL1 apresenta atividade tirosina quinase constitutivamente ativa.
Isso provoca ativação contínua de vias de sinalização intracelular relacionadas à proliferação, sobrevivência e diferenciação celular.
Consequentemente, ocorre expansão clonal de células mieloides, principalmente da linhagem granulocítica.
A proteína BCR::ABL1 mais comum na LMC é a p210, produzida principalmente pelos transcritos e13a2 e e14a2.
A translocação é uma alteração somática adquirida, não sendo considerada uma condição hereditária. Na maioria dos pacientes, a causa exata de seu aparecimento permanece desconhecida.
Diagnóstico laboratorial
O diagnóstico da LMC envolve a avaliação hematológica inicial, a análise da medula óssea e a identificação da alteração genética característica da doença.
O hemograma e a análise morfológica do sangue periférico geralmente fornecem os primeiros indícios, enquanto os exames citogenéticos e moleculares permitem confirmar o diagnóstico.
1. Hemograma e esfregaço de sangue periférico
A leucocitose é uma das alterações laboratoriais mais características da LMC, frequentemente acompanhada de neutrofilia e desvio à esquerda da linhagem granulocítica.
No esfregaço sanguíneo, podem ser observados granulócitos em diferentes estágios de maturação, incluindo mielócitos, metamielócitos, bastonetes e neutrófilos segmentados.
Entre as principais alterações hematológicas estão:
- Leucocitose: frequentemente acentuada, podendo ultrapassar 100.000 leucócitos/µL.
- Desvio à esquerda: presença de precursores granulocíticos em diferentes estágios de maturação.
- Basofilia: aumento absoluto e, frequentemente, relativo dos basófilos, constituindo um achado importante para a suspeita diagnóstica.
- Eosinofilia: pode estar presente em diferentes graus.
- Anemia: geralmente normocítica e normocrômica, com intensidade variável.
- Trombocitose: observada em parte dos pacientes, podendo ser bastante expressiva.
A presença simultânea de leucocitose, desvio à esquerda e basofilia deve levantar a suspeita de LMC, especialmente quando não existe uma causa reacional evidente.
Entretanto, essas alterações não são exclusivas da doença e, isoladamente, não confirmam o diagnóstico.
2. Avaliação da medula óssea
Na fase crônica, a medula óssea geralmente apresenta hipercelularidade, com expansão da linhagem granulocítica e aumento da relação mieloide/eritroide.
Também podem ser observadas alterações megacariocíticas, incluindo megacariócitos pequenos e hipolobulados.
A avaliação morfológica permite caracterizar a doença e determinar a proporção de blastos, aspecto fundamental para sua classificação.
De acordo com os critérios da OMS, a presença de 20% ou mais de blastos no sangue periférico ou na medula óssea caracteriza a fase blástica.
A European LeukemiaNet recomenda a avaliação morfológica da medula óssea no diagnóstico inicial, associada à investigação citogenética.
3. Citogenética convencional
O cariótipo permite identificar o cromossomo Philadelphia, resultante da translocação t(9;22)(q34;q11.2).
A alteração pode ser visualizada na maioria dos pacientes, embora existam translocações variantes e rearranjos crípticos que não são identificados pela análise citogenética convencional.
Além de demonstrar a alteração característica da LMC, o cariótipo permite identificar anormalidades cromossômicas adicionais, que podem apresentar importância prognóstica.
As recomendações laboratoriais da European LeukemiaNet orientam a análise de pelo menos 20 metáfases, preferencialmente 25, no estudo citogenético inicial.
4. Hibridização in situ por fluorescência (FISH)
A técnica de FISH utiliza sondas fluorescentes capazes de identificar o rearranjo entre os genes BCR e ABL1.
Pode ser realizada em células do sangue periférico ou da medula óssea e apresenta utilidade particularmente importante na investigação de rearranjos que não são visualizados pelo cariótipo convencional.
Mas, diferentemente do cariótipo, a FISH direcionada ao BCR::ABL1 não permite avaliar de maneira abrangente outras anormalidades cromossômicas.
5. Diagnóstico molecular por RT-PCR
A identificação do transcrito BCR::ABL1 por métodos moleculares é fundamental para confirmar e caracterizar a LMC.
A RT-PCR permite detectar o RNA correspondente ao gene de fusão, enquanto a RT-qPCR possibilita quantificar os transcritos e acompanhar a resposta molecular ao tratamento.
Os transcritos e13a2 e e14a2 são encontrados em aproximadamente 98% dos pacientes. Mas, existem variantes menos frequentes, como e1a2, e19a2, e13a3 e e14a3.
A identificação do tipo de transcrito no diagnóstico é essencial para selecionar o método adequado de monitoramento posterior.
Um resultado negativo de RT-PCR não exclui completamente a LMC quando o ensaio utilizado não é capaz de detectar transcritos atípicos.
Nesses casos, pode ser necessária investigação molecular complementar.
6. Diagnóstico diferencial
A LMC deve ser diferenciada de condições que também produzem leucocitose e desvio à esquerda, como reações leucemoides e outras neoplasias mieloproliferativas.
As reações leucemoides geralmente estão associadas a infecções, inflamações ou outras condições reacionais.
Alterações como granulações tóxicas, corpúsculos de Döhle e vacuolização citoplasmática podem favorecer uma causa reacional.
A basofilia persistente, especialmente quando associada a leucocitose granulocítica expressiva, aumenta a suspeita de LMC.
Entretanto, a diferenciação definitiva depende da investigação do BCR::ABL1, considerando o conjunto dos achados clínicos e laboratoriais.
Resumo sobre LMC
| Exame ou parâmetro | Principais achados |
|---|---|
| Leucócitos | Leucocitose, frequentemente acentuada |
| Diferencial leucocitário | Neutrofilia e desvio à esquerda |
| Basófilos | Basofilia absoluta, frequentemente associada à basofilia relativa |
| Eosinófilos | Eosinofilia variável |
| Hemoglobina | Normal ou reduzida; anemia frequentemente normocítica e normocrômica |
| Plaquetas | Normais ou aumentadas; trombocitopenia pode ocorrer, especialmente em doença avançada |
| Esfregaço sanguíneo | Granulócitos em diferentes estágios de maturação |
| Medula óssea | Hipercelularidade e hiperplasia granulocítica |
| Cariótipo | Cromossomo Philadelphia, t(9;22), ou rearranjos variantes |
| FISH | Identificação da fusão BCR::ABL1 |
| RT-PCR | Detecção e identificação do transcrito BCR::ABL1 |
| RT-qPCR | Quantificação do BCR::ABL1 para avaliação basal e monitoramento molecular |
Considerações finais
O diagnóstico laboratorial da leucemia mieloide crônica começa frequentemente com alterações identificadas no hemograma, principalmente leucocitose, desvio à esquerda e basofilia.
Embora esses achados sejam importantes para levantar a suspeita da doença, a confirmação depende da identificação do rearranjo BCR::ABL1 por métodos citogenéticos ou moleculares.
Referências
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