Nobel de Medicina ou Fisiologia 2019 - Como as células se adaptam aos níveis de oxigênio

Por Brunno Câmara - segunda-feira, outubro 07, 2019



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O Prêmio Nobel em Fisiologia ou Medicina de 2019, anunciado hoje, foi para três pesquisadores que demonstraram como o as células percebem e se adaptam à disponibilidade de oxigênio.

Os três ganhadores são: William Kaelin, Jr., Peter Ratcliffe e Gregg Semenza.

Desde o advento da biologia moderna, sabe-se que o oxigênio é necessário para manter a vida. Porém, os mecanismos moleculares pelos quais as células se adaptam às variações no fornecimento de oxigênio eram desconhecidos até os ganhadores do Nobel os descreverem.


As células animais sofrem alterações fundamentais na expressão gênica quando há mudanças nos níveis de oxigênio ao seu redor. Essas mudanças na expressão dos genes alteram o metabolismo celular, a remodelagem tecidual e até mesmo respostas sistêmicas, como o aumento dos batimentos cardíacos e ventilação.

Em seus estudos, na década de 90, Gregg Semenza identificou, purificou e clonou um fator de transcrição que regula essas respostas dependentes de oxigênio.

Ele deu a esse fator de transcrição o nome de HIF, do inglês Hypoxia Inducible Factor (Fator Induzido por Hipóxia), e mostrou que ele consiste em dois componentes: uma porção sensível ao oxigênio, HIF-1α; e uma proteína, já era descrita previamente, chamada de ARNT, expressa constitutivamente e não regulada pelo oxigênio.

William Kaelin Jr., em 1995, estudando o gene supressor de tumor Von Hippel-Lindau (VHL), e após o isolamento do primeiro clone completo do gene, mostrou que ele poderia suprimir o crescimento tumoral em células tumorigênicas.

Peter Ratcliffe, em 1999, demonstrou que havia uma associação entre o gene VHL e HIF-1α, e que o VHL regulava a degradação pós-translacional do HIF-1α.


Finalmente, os grupos de pesquisa de Kaelin e Ratcliffe simultaneamente mostraram que essa regulação do HIF-1α pelo VHL depende da hidroxilação do HIF-1α, uma modificação covalente que por si só já é dependente de oxigênio.

Pela combinação dos trabalhos desses três ganhadores do Nobel, foi então demonstrado que a resposta às mudanças no oxigênio pela expressão gênica é diretamente ligada aos níveis de oxigênio em células animais, permitindo com que respostas celulares imediatas ocorram dependendo da oxigenação por meio da ação do fator de transcrição HIF.

Referência

MLA style: Advanced information. NobelPrize.org. Nobel Media AB 2019. Mon. 7 Oct 2019.

Publicações-chave

Semenza, G.L, Nejfelt, M.K., Chi, S.M. & Antonarakis, S.E. (1991). Hypoxia-inducible nuclear
factors bind to an enhancer element located 3’ to the human erythropoietin gene. Proc Natl
Acad Sci USA, 88, 5680-5684

Wang, G.L., Jiang, B.-H., Rue, E.A. & Semenza, G.L. (1995). Hypoxia-inducible factor 1 is a
basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension. Proc Natl Acad Sci
USA, 92, 5510-5514

Maxwell, P.H., Wiesener, M.S., Chang, G.-W., Clifford, S.C., Vaux, E.C., Cockman, M.E.,
Wykoff, C.C., Pugh, C.W., Maher, E.R. & Ratcliffe, P.J. (1999). The tumour suppressor
protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis. Nature, 399,
271-275

Mircea, I., Kondo, K., Yang, H., Kim, W., Valiando, J., Ohh, M., Salic, A., Asara, J.M., Lane,
W.S. & Kaelin Jr., W.G. (2001) HIFa targeted for VHL-mediated destruction by proline
hydroxylation: Implications for O2 sensing. Science, 292, 464-468

Jakkola, P., Mole, D.R., Tian, Y.-M., Wilson, M.I., Gielbert, J., Gaskell, S.J., von Kriegsheim,
A., Heberstreit, H.F., Mukherji, M., Schofield, C.J., Maxwell, P.H., Pugh, C.W. & Ratcliffe,
P.J. (2001). Targeting of HIF-a to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by O2-
regulated prolyl hydroxylation. Science, 292, 468-472

Brunno Câmara Autor

Brunno Câmara - Biomédico, CRBM-GO 5596, habilitado em patologia clínica e hematologia. Docente do Ensino Superior. Especialista em Hematologia e Hemoterapia pelo programa de Residência Multiprofissional do Hospital das Clínicas - UFG (HC-UFG). Mestre em Biologia da Relação Parasito-Hospedeiro (área de concentração: virologia). Coordenador e docente do curso de pós-graduação em Hematologia e Hemoterapia da AGD Cursos. Criador e administrador do blog Biomedicina Padrão. Criador e integrante do podcast Biomedcast.
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