Como o HPV de alto risco deixa a célula imortal?

Por Brunno Câmara - segunda-feira, novembro 25, 2019



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Os papilomavírus (PVs) são um grupo de vírus de DNA epiteliotrópicos (tropismo pelo epitélio) que induzem lesões benignas na pele (verrugas) e nas membranas mucosas (condilomas).

Alguns PVs também estão implicados no desenvolvimento de neoplasias epiteliais, especialmente câncer do colo uterino, outros tumores no trato urogenital e cânceres das vias aéreas superiores.

Classificação

Segundo o ICTV, os papilomavírus pertencem à família Papillomaviridae.

Os PVs já foram isolados em muitas espécies de mamíferos, répteis e aves.

Existem centenas de PVs. Eles são espécie-específicos e muitos tipos diferentes de PVs podem infectar um determinado hospedeiro.

Para se caracterizar como diferente, um tipo de PV deve apresentar pelo menos 10% de diferença na sequência de DNA da região L1, quando comparado a outros tipos.

Os papilomavírus humanos (HPVs) têm sido os mais estudados e, por isso, já foram identificados mais de 120 tipos.

Dentre os 29 gêneros de PVs, os HPVs estão agrupados em 5 gêneros (alfa, beta, gamma, mu e nu).

Os HPVs de maior importância médica, ou seja, associados aos cânceres de mucosa e genitais, são membros do gênero alfa.

Os tipos que são associados com o câncer cervical, designados como tipos "de alto risco", são encontrados nas espécies 5, 6, 7, 9 e 11.

O HPV-16, o mais frequentemente encontrado no câncer cervical, é membro da espécie 9.

O outro mais frequentemente associado ao câncer cervical é o HPV-18, membro da espécie 7.

O HPV-6 é membro da espécie 10 e causa a maioria das verrugas genitais.

Os outros HPVs beta, gamma, mu e nu infectam a pele da área não-genital.

Estrutura viral

PVs são pequenos (~60 nm), não envelopados e icosaédricos.

Eles replicam-se no interior do núcleo de células epiteliais escamosas.

Seu capsídeo é composto por dois tipos de proteínas virais, L1 e L2.



Seu genoma é comporto por uma molécula de DNA circular de fita dupla, com cerca de 8.000 pares de base (pb).

Apenas uma fita serve como molde para a transcrição.

A fita de DNA codificante contém aproximadamente 10 regiões de leitura aberta (ORFs / open reading frames).

Essas ORFs são classificadas em early (E), que dão origem às proteínas de E1, E2, E4 a E7, ou late (L), originando as proteínas L1 e L2.



Proteínas

Um PV típico expressa de seis a nove proteínas.

E1 - DNA helicase viral; importante para a replicação e amplificação do DNA viral no núcleo da célula infectada.

E2 - Controla a transcrição viral, replicação do DNA e segregação do genoma viral.

E4 - Favorece a amplificação do genoma, além de regular a expressão das late ORFs, controlando a maturação do vírus e facilitando a liberação dos vírions.

E5 - Aumenta a atividade transformadora de E6 e E7; promove a fusão entre células; contribui para a evasão do sistema imune.

E6 - Liga-se e degrada a proteína supressora de tumor p53, inibindo a apoptose; interage com as proteínas da resposta imune inata.

E7 - Liga-se e degrada a proteína supressora de tumor pRB; afeta a expressão genes da fase S do ciclo celular.

L1 - Principal proteína do capsídeo viral.

L2 - Proteína do capsídeo viral.

Associação entre HPV e Câncer

O DNA dos HPVs de alto risco pode ser distinguido do DNA dos HPVs de baixo risco pela sua habilidade em imortalizar as células epiteliais.

Os estudos mostraram que isso acontece devido às oncoproteínas virais E6 e E7.

Proteína viral E6 x p53

A p53 é uma proteína que regula o ciclo celular, a estabilidade do genoma e a apoptose.

Qualquer problema no DNA faz com que o sistema de reparo seja ativado e, se for uma alteração irreversível, a célula é induzida à apoptose.

A proteína E6 dos HPVs de alto risco liga-se à p53 e bloqueia sua função de ativar os fatores proapoptóticos.

Os níveis de p53 estão geralmente diminuídos em linhagens de células de carcinoma HPV-positivas, visto que a proteína E6 promove a degradação da p53.

Tendo como alvo a p53, a proteína E6 inibe os sinais de morte celular mediada por oncogenes e de dano no DNA.

Sendo assim, a proteína HPV E6 tem atividade antiapoptótica e também induz à instabilidade no genoma.

Proteína viral E7 x pRB

A proteína retinoblastoma (pRB) controla o crescimento celular excessivo prevenindo a progressão da célula da fase G1 para a fase S do ciclo celular.

Quando a célula está pronta para se dividir a pRB é fosforilada, o que a torna inativada, e a célula pode seguir à divisão.

Ou seja, a pRB hipofosforilada representa a forma ativa em relação à sua habilidade de inibir a progressão do ciclo celular.

A proteína HPV E7 liga-se à forma hipofosforilada da pRB resultado na sua inativação funcional.

Isso acontece por meio da liberação dos fatores de transcrição E2F, permitindo então que a célula progrida para a fase S do ciclo celular.

Além da pRB, a proteína viral E7 também interage com outros proteínas celulares.

Sendo assim, a E7 induz a replicação do DNA e causa instabilidade genômica.

A E7 também é responsável pela formação dos epissomas no interior das células.


Tipos de câncer associados com os HPVs

  • Trato anogenital - HPV16, HPV18;
  • Orofanríngeo - HPV16;
  • Câncer de pele não-melanoma - HPV5, HPV8

Virtualmente, todos os casos de câncer cervical são atribuíveis à infecção pelo HPV.

Nos casos de cânceres causados pelo HPV, o tumor predominantemente desenvolve-se no epitélio escamoso estratificado.

E eles só ocorrem após vários anos após a infecção inicial, que deve ser persistente para que se torne invasivo.

Além disso, a manutenção do fenótipo transformado depende da expressão contínua de alguns genes virais, principalmente E6 e E7.

Mas não é somente isso!

A imunidade do hospedeiro é um fator importante para a persistência da infecção e câncer.

Outros fatores de risco incluem o tabaco, luz UV e radiação X.


No próximo post falarei sobre Diagnóstico e Vacina do HPV.

Referências

International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV). Consulta em nov/2019.

Fields, Bernard N; Knipe, David M; Howley, Peter M. Fields virology. Philadelphia : Wolters Kluwer Health. 6th ed. 2013.

Brunno Câmara Autor

Brunno Câmara - Biomédico, CRBM-GO 5596, habilitado em patologia clínica e hematologia. Docente do Ensino Superior. Especialista em Hematologia e Hemoterapia pelo programa de Residência Multiprofissional do Hospital das Clínicas - UFG (HC-UFG). Mestre em Biologia da Relação Parasito-Hospedeiro (área de concentração: virologia). Coordenador e docente do curso de pós-graduação em Hematologia e Hemoterapia da AGD Cursos. Criador e administrador do blog Biomedicina Padrão. Criador e integrante do podcast Biomedcast.
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