A eritropoetina (EPO) é um hormônio glicoproteico muito importante para a regulação da eritropoiese (produção de eritrócitos).

No feto, ela é produzida pelo fígado. Os rins se tornam a principal fonte de EPO após o nascimento.

Regulação

A transcrição do gene EPO é regulada por hipóxia e anemia. Principalmente por um fator de transcrição chamado fator induzido por hipóxia (HIF).

Estudos mostram que a o HIF-2α é mais importante que o HIF-1α nesse processo.

Em condições normais de oxigênio (normóxia), a subunidade HIF-α é rapidamente degradada. Porém, quando ocorre hipóxia, seus níveis continuam estáveis.

Inclusive, esse mecanismo de adaptação ao oxigênio rendeu a três pesquisadores o Prêmio Nobel de Medicina ou Fisiologia 2019.

Os níveis normais de EPO ficam em torno 10 mU/mL de sangue. Em situações de anemia ou hipóxia podem aumentar cerca de 1000 vezes.

Produção

No passado, acreditava-se que a EPO era produzida pelas células epiteliais do túbulo renal.

Porém, hoje, sabe-se que as células produtoras de EPO estão localizadas entre as células tubulares, no chamado interstício, da medula externa e córtex renal.

Essas células que produzem EPO são fibroblastos intersticiais.

Receptor de EPO

Para que a EPO cumpra sua função, é necessário que as células-alvo expressem em sua membrana o receptor de EPO (EPO-R), uma glicoproteína transmembrana.

Os precursores eritroides que expressam esse receptor são:

• Unidade Formadora de Colônias Eritroides (UFC-E);
• Proeritroblastos
• Eritroblastos basofílicos (estágios iniciais).

Os níveis de EPO-R gradualmente diminuem a partir dos estágios finais dos eritroblastos basofílicos e são ausentes nas formas mais maduras de eritroblastos.

A ligação de EPO ao EPO-R previne a apoptose dessas células progenitoras.

Ocorre uma mudança conformacional no receptor e há a ativação da proteína Janus kinase 2 (Jak-2), ativando vias de sinalização intracelular.

O resultado é a proliferação das células eritroides.

Para que essa proliferação não fique sempre ativada, os complexos de EPO/EPO-R são endocitados e degradados nos lisossomos, diminuindo os níveis de EPO sérica.

Anemia na Doença Renal Crônica

Múltiplos fatores contribuem para a anemia na DRC.

O fator mais importante é a insuficiência de EPO, que pode ser causada por sensibilidade ao oxigênio diminuída e diminuição da sua produção pelos fibroblastos intersticiais.

A fibrose intersticial é presente em todos os casos de DRC.

Sabe-se que esses fibroblastos produtores de EPO se diferenciam em miofibroblastos na DRC.

Essa diferenciação prejudica a produção de EPO, levando a uma anemia de causa renal.

Referência

Shih HM, Wu CJ, Lin SL. Physiology and pathophysiology of renal erythropoietin-producing cells. J Formos Med Assoc. 2018;117(11):955-963. doi:10.1016/j.jfma.2018.03.017