Hipercalcemia associada ao câncer
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A hipercalcemia (níveis aumentados de cálcio sérico) ocorre em até 30% dos pacientes com algum tipo de câncer.
Esse aumento de cálcio é uma complicação de câncer em estágio avançado e representa um pior prognóstico para os pacientes.
Os tipos de câncer mais comumente associados à hipercalcemia são:
- Mieloma múltiplo
- Câncer de pulmão de células não pequenas
- Câncer de mama
- Câncer de cabeça e pescoço de células escamosas
- Câncer ovariano
- Carcinomas uroteliais
Classificação
Historicamente, a hipercalcemia associada ao câncer tem sido classificada em quatro subtipos:
- Humoral
- Osteolítica local
- Mediada por 1,25-dihidroxivitamina D
- Hiperparatireoidismo ectópico
A hipercalcemia humoral de malignidade e a hipercalcemia osteolítica local representam um espectro que inclui a maioria dos pacientes com hipercalcemia.
Os casos de hipercalcemia mediada por 1,25-dihidroxivitamina D ou PTH correspondem a menos de 1% do total.
Fisiopatologia
Hipercalcemia humoral de malignidade
A condição conhecida como hipercalcemia humoral de malignidade é geralmente causada pela secreção tumoral da proteína relacionada ao paratormônio (PTHrP).
Normalmente, a PTHrP é um fator de crescimento produzido localmente.
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O problema ocorre quando ela é sistematicamente secretada por tumores, o que acarreta em aumento da reabsorção óssea pelos osteoclastos. Com isso mais cálcio vai para a circulação.
Outro problema é o aumento da reabsorção renal de cálcio, já que nesse tecido há expressão do Receptor do tipo 1 para PTH-PTHrP (PTHR1). A consequência também é o aumento de cálcio na circulação.
Pacientes com hipercalcemia humoral de malignidade tipicamente tem poucas ou nenhuma metástase óssea.
Hipercalcemia osteolítica
Pacientes com hipercalcemia osteolítica têm muitas metástases ósseas, geralmente associadas a câncer de mama e mieloma múltiplo.
As células tumorais presentes no osso produzem citocinas que agem localmente estimulando a reabsorção óssea pelos osteoclastos e, ao mesmo tempo, inibindo os osteoblastos que fazem a renovação óssea.
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Como grande parte do esqueleto está comprometida por células tumorais, a quantidade de cálcio reabsorvido do osso ultrapassa a capacidade de depuração renal de cálcio.
Por isso, a hipercalcemia ocorre nesse tipo.
Hipercalcemia mediada por 1,25-dihidroxivitamina D
Esse tipo de hipercalcemia, por natureza, também é humoral.
Ela é causada pela produção tumoral de hormônios envolvidos no remodelamento ósseo.
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Alguns tumores levam ao aumento da expressão do gene Cyp27B1 que codifica para a 1-α-hidroxilase. Essa enzima é a responsável pela conversão de 25-hidroxivitamina D em 1,25-dihidroxivitamina D.
O excesso de 1,25-dihidroxivitamina D aumenta a absorção intestinal de cálcio e também a reabsorção óssea, levando à hipercalcemia.
Hiperparatireoidismo ectópico
Como o nome sugere, nesse tipo, alguns raros tipos de tumores produzem PTH ao invés de produzir a PTHrP.
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É como se o tumor imitasse a glândula paratireoide. Só que em outros locais do corpo.
O excesso de PTH produzido pelos tumores provoca a hipercalcemia.
Cânceres da paratireoide também causam hipercalcemia por causa do aumento de secreção de PTH.
Leia também: Relação entre Vitamina D, Paratormônio, Cálcio e Fósforo na Doença Renal Crônica
Tratamento
É baseado em três princípios básicos.
O primeiro é corrigir o valor de cálcio, caso a albumina sérica esteja diminuída, e corrigir a depleção da volemia caso a desidratação esteja presente.
Já falei aqui nesse post da relação entre cálcio e albumina.
O segundo é inibir a reabsorção óssea, com uso de bifosfonatos (induz a apoptose dos osteoclastos) ou de denosumab (anticorpo monoclonal que inibe os osteoclastos em diferentes etapas do seu desenvolvimento).
O terceiro é estabelecer o tratamento efetivo para combater o câncer que está levando à hipercalcemia.
Referência
Guise TA, Wysolmerski JJ. Cancer-Associated Hypercalcemia. N Engl J Med. 2022 Apr 14;386(15):1443-1451. doi: 10.1056/NEJMcp2113128. PMID: 35417639.