A hipercalcemia (níveis aumentados de cálcio sérico) ocorre em até 30% dos pacientes com algum tipo de câncer.

Esse aumento de cálcio é uma complicação de câncer em estágio avançado e representa um pior prognóstico para os pacientes.

Os tipos de câncer mais comumente associados à hipercalcemia são:

• Mieloma múltiplo
• Câncer de pulmão de células não pequenas
• Câncer de mama
• Câncer de cabeça e pescoço de células escamosas
• Câncer ovariano
• Carcinomas uroteliais

Classificação

Historicamente, a hipercalcemia associada ao câncer tem sido classificada em quatro subtipos:

• Humoral
• Osteolítica local
• Mediada por 1,25-dihidroxivitamina D
• Hiperparatireoidismo ectópico

A hipercalcemia humoral de malignidade e a hipercalcemia osteolítica local representam um espectro que inclui a maioria dos pacientes com hipercalcemia.

Os casos de hipercalcemia mediada por 1,25-dihidroxivitamina D ou PTH correspondem a menos de 1% do total.

Fisiopatologia

Hipercalcemia humoral de malignidade

A condição conhecida como hipercalcemia humoral de malignidade é geralmente causada pela secreção tumoral da proteína relacionada ao paratormônio (PTHrP).

Normalmente, a PTHrP é um fator de crescimento produzido localmente.

O problema ocorre quando ela é sistematicamente secretada por tumores, o que acarreta em aumento da reabsorção óssea pelos osteoclastos. Com isso mais cálcio vai para a circulação.

Outro problema é o aumento da reabsorção renal de cálcio, já que nesse tecido há expressão do Receptor do tipo 1 para PTH-PTHrP (PTHR1). A consequência também é o aumento de cálcio na circulação.

Pacientes com hipercalcemia humoral de malignidade tipicamente tem poucas ou nenhuma metástase óssea.

Hipercalcemia osteolítica

Pacientes com hipercalcemia osteolítica têm muitas metástases ósseas, geralmente associadas a câncer de mama e mieloma múltiplo.

As células tumorais presentes no osso produzem citocinas que agem localmente estimulando a reabsorção óssea pelos osteoclastos e, ao mesmo tempo, inibindo os osteoblastos que fazem a renovação óssea.

Como grande parte do esqueleto está comprometida por células tumorais, a quantidade de cálcio reabsorvido do osso ultrapassa a capacidade de depuração renal de cálcio.

Por isso, a hipercalcemia ocorre nesse tipo.

Hipercalcemia mediada por 1,25-dihidroxivitamina D

Esse tipo de hipercalcemia, por natureza, também é humoral.

Ela é causada pela produção tumoral de hormônios envolvidos no remodelamento ósseo.

Alguns tumores levam ao aumento da expressão do gene Cyp27B1 que codifica para a 1-α-hidroxilase. Essa enzima é a responsável pela conversão de 25-hidroxivitamina D em 1,25-dihidroxivitamina D.

O excesso de 1,25-dihidroxivitamina D aumenta a absorção intestinal de cálcio e também a reabsorção óssea, levando à hipercalcemia.

Hiperparatireoidismo ectópico

Como o nome sugere, nesse tipo, alguns raros tipos de tumores produzem PTH ao invés de produzir a PTHrP.

É como se o tumor imitasse a glândula paratireoide. Só que em outros locais do corpo.

O excesso de PTH produzido pelos tumores provoca a hipercalcemia.

Cânceres da paratireoide também causam hipercalcemia por causa do aumento de secreção de PTH.

Leia também: Relação entre Vitamina D, Paratormônio, Cálcio e Fósforo na Doença Renal Crônica

Tratamento

É baseado em três princípios básicos.

O primeiro é corrigir o valor de cálcio, caso a albumina sérica esteja diminuída, e corrigir a depleção da volemia caso a desidratação esteja presente.

Já falei aqui nesse post da relação entre cálcio e albumina.

O segundo é inibir a reabsorção óssea, com uso de bifosfonatos (induz a apoptose dos osteoclastos) ou de denosumab (anticorpo monoclonal que inibe os osteoclastos em diferentes etapas do seu desenvolvimento).

O terceiro é estabelecer o tratamento efetivo para combater o câncer que está levando à hipercalcemia.

Referência

Guise TA, Wysolmerski JJ. Cancer-Associated Hypercalcemia. N Engl J Med. 2022 Apr 14;386(15):1443-1451. doi: 10.1056/NEJMcp2113128. PMID: 35417639.